Sergio Aníbal Halsband

Sergio Aníbal Halsband

Aspectos farmacológicos de las politoxicomanías.

Resumen.

Con frecuencia, los adictos son consumidores de más de una sustancia. Entre los distintos tipos de poliadictos el riesgo más alto está en aquellos que prefieren una sustancia pero usan simultáneamente otras para combatir los efectos colaterales de la primera, lo que los expone a peligrosas interacciones farmacológicas. Se examinan las interacciones más importantes como las de la marihuana, las de estimulante-depresor, con la producción de metabolitos de condensación como el cocaetileno (cocaína más alcohol) y las de depresor-depresor, que incrementan el riesgo de depresión respiratoria.

Palabras clave: politoxicomanía. Interacción. Marihuana. Anfetamina. Cocaína. Alcohol. Cocaetileno. Benzodiazepinas. Opiáceos.

Introducción.

Las drogas de abuso, legales o no, comparten varios de sus mecanismos de acción. A través de sus efectos sobre distintos sistemas de neurotransmisión, como la dopamina, la serotonina, los péptidos opioides, etcétera, Estimulan "centros de recompensa" en el cerebro como el núcleo accumbens, produciendo sentimientos de euforia. Los sujetos más vulnerables, por factores genéticos y/o adquiridos tenderán a volverse dependientes y adictos, y con frecuencia no permanecerán fieles a una sola droga.
Es sabido que en nuestra sociedad la puerta de entrada más importante es el tabaco, especialmente en la adolescencia, y efectivamente son minoría los adictos que no fuman. Posteriormente acceden al alcohol. El paso siguiente será para algunos las benzodiazepinas (BZD) y para otros la marihuana y después la cocaína y otras drogas. Un estudio epidemiológico concluye que el 89% de los adictos a la cocaína también son dependientes de otras sustancias, especialmente alcohol y marihuana (1). Este ejemplo, es suficientemente revelador, sobre todo si se tiene en cuenta que en éste y otros estudios no se consideran la cafeína ni la nicotina siguiendo los lineamientos del D. S. M. IV que las excluyen expresamente de los criterios diagnósticos de abuso y dependencia de sustancias múltiples (2). En otro estudio, enfocado en alcohólicos internados, el 61% consumía también otras drogas en forma simultánea en los 120 días anteriores al tratamiento. Sus características respecto al 39% restante eran ser más jóvenes, solteros y de sexo masculino. Las drogas más usadas junto el alcohol fueron la cocaína, 60%, la marihuana, 51% y los ansiolíticos, 31%. Un 23% consumía alcohol, cocaína y marihuana (3). Entre los predictores de la adicción a sustancias múltiples son dignos de mención algunos diagnósticos comórbidos, especialmente en el eje II, como el trastorno de personalidad límite y el trastorno de personalidad antisocial. También se puede tener en cuenta el consumo precoz de marihuana y el abuso de alcohol antes de los veinte años. Estos últimos configurarían un subgrupo de pacientes genéticamente vulnerables al alcoholismo con tendencias antisociales y politoxicómanas correspondientes al alcoholismo tipo II de la clasificación de Cloninger (4). En cuanto a los intentos de clasificar a los poliadictos, Yamasaki considera tres grupos en una población de alcohólicos:
1) consumidores de alcohol exclusivamente
2) alcohol más drogas legales, como ansiolíticos e hipnóticos.
3) alcohol más otras sustancias, como anfetaminas y solventes.
Observó que el grupo 1) y el 2), eran muy similares. En cambio los del grupo 3 eran más politoxicómanos, más antisociales y con mayores problemas familiares (5).
Schuckit aporta una clasificación muy interesante desde el punto de vista conceptual. Distingue cinco grupos de acuerdo a la modalidad de consumo:
1) Dependientes de una droga que usan otras sólo cuando éstas son accesibles
2) Dependientes de una droga que usan otras cuando la sustancia primaria no es accesible.
3) Los que prefieren una droga pero usan otras para combatir los efectos colaterales de la primera.
4) Los que abusan de diferentes drogas en diferentes momentos del día, por ejemplo estimulantes por la mañana, ansiolíticos por la tarde e hipnóticos por la noche.
5) Los que no tienen preferencia por una droga y consumen la que les es accesible(6).
Si bien para establecer la de mayor o menor gravedad son necesarias otras especificaciones como tipo, dosis, frecuencia y vías de administración de las drogas utilizadas, patologías psiquiátricas comórbidas, etcétera, esta clasificación nos permite efectuar una serie de reflexiones.
a) Los del tipo 2) (no tanto los del tipo 1)) serían consumidores de más de una sustancia en forma sucesiva y no simultánea. Un ejemplo pueden ser los veteranos de Vietnam que se habituaron a la heroína en el sudeste asiático, donde era fácilmente accesible, y de regreso a los Estados Unidos, en abstinencia o en terapia con agonistas (metadona) tuvieran muy altos índices de consumo de alcohol.
b) De los del tipo 4) no siempre revisten extrema gravedad ya que a veces esta modalidad de consumo se establece intentando mantener un ritmo de trabajo o estudio.
c) Con respecto a los del tipo 5) es más raro de lo que parece encontrar adictos a los que les dé igual cualquier tipo de droga. Entre ellos encontramos algunos esquizofrénicos que buscan "automedicarse" con sustancias que estimulan sus circuitos dopaminérgicos.
d) Los del tipo 3) son, con frecuencia, los más graves desde el punto de vista de la adicción. Suelen ser adictos "expertos", ya que conocen las combinaciones de los efectos de las drogas. Obviamente los consumen en forma simultánea, exponiéndose a interacciones farmacológicas, algunas de ellas de alto riesgo, como la cocaína y el alcohol.

Interacciones farmacológicas entre drogas de abuso.

A fines de entender más acabadamente las implicancias clínicas de las combinaciones entre drogas de abuso, se examinan aquí algunas de las interacciones farmacológicas más importantes, entre ellas. Las ordenaremos de la siguiente manera:
1. Interacciones de la marihuana.
2. Interacciones estimulante-depresor.
3. Interacciones depresor-depresor.
Entre los estimulantes consideramos la cocaína y las anfetaminas, y entre los depresores el alcohol, las BZD, los barbitúricos y los opiáceos.

1. Interacciones de la marihuana.

Además de mencionar que se atribuye a la marihuana facilitar la aparición de flashbacks cuando se administra conjuntamente con alucinógenos (6) nos detendremos en las interacciones de la marihuana con cocaína y con depresores.
1.1 Marihuana -cocaína: se ha detectado que la combinación de ambas sustancias puede elevar significativamente la frecuencia cardiaca hasta cerca de 50 ppm (7) aunque un estudio posterior precisó que las alteraciones cardiovasculares (aumento de frecuencia cardiaca y presión arterial) eran más evidentes durante el desempeño de actividad que en condiciones basales (8). Existen preparaciones para ser fumadas en forma conjunta ("bazuko").
1.2 Marihuana-depresores: en términos generales, la marihuana potencia los efectos de los depresores del S. N. C., como las BZD, barbitúricos, opiáceos y alcohol. Los barbitúricos combinados con la marihuana pueden inducir alucinaciones (9). La marihuana aumenta la amnesia y la incoordinación motora producida por el alcohol, en forma aditiva y quizás sinergística, con grave riesgo de provocar accidentes automovilísticos. Pero el alcohol no altera los valores plasmáticos de tetrahidrocannabinol (THC) ni la frecuencia cardiaca (10).

2. Interacciones estimulante-depresor.

Recordemos que estas interacciones se suelen dar en pacientes graves que utilizan una droga para combatir los efectos colaterales de la otra sin amortiguar la acción reforzadora y a veces induciendo nuevos riesgos. Un estudio muestra que los que consumen estimulantes más depresores utilizan más la vía inyectable para los estimulantes y reportan más efectos colaterales de los mismos que los que abusan de estimulantes solos (11).
Revisaremos aquí las interacciones de las anfetaminas y la cocaína con depresores del sistema nervioso central como las BZD, los opiáceos y el alcohol.

2.1 Anfetaminas: se ha comprobado que el clordiazepóxido antagoniza el efecto anorexígeno de la anfetamina (12), lo que no es óbice para que en nuestro medio se receten abundantemente preparados magistrales que incluyen en su fórmula una BZD y un derivado anfetamínico, con el objeto de promover reducción del apetito y del peso corporal.
Los abusadores de metanfetamina tienen mayor morbilidad psiquiátrica y somática y mayor letalidad si además consumen alcohol, lo que sugiere un efecto de sinergismo entre ambas sustancias (13). Los alcohólicos consumidores de metanfetamina son más propensos a sufrir alucinosis y tener una vida más desorganizada que los que consumen sólo alcohol (14). En el cerebro de ratas a las que se administró alcohol y anfetamina en forma crónica se descubrió un producto de condensación de ambas sustancias, la 1,3 dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, responsable de convulsiones y alteraciones comportamentales (15).
La anfetamina antagoniza la depresión respiratoria producida por dosis moderadas de morfina (no en dosis elevadas), lo que a veces puede aprovecharse en terapia del dolor. Pero también es aditivo el efecto euforizante y mayor el potencial de abuso, lo que obliga a una adecuada evaluación riesgo-beneficio. Obviamente, esto no debe ser considerado un impedimento en el caso de enfermos terminales. También se ha encontrado este antagonismo en intoxicaciones de anfetamina y heroína (16).
2.2 Cocaína: la administración conjunta de cocaína y heroína por vía endovenosa ("speedball") tiene como objetivo potenciar y prolongar en efecto euforizante y atemperar la agitación inducida por la cocaína. Pero también aumenta el riesgo, ya que a elevadas dosis ambas drogas deprimen el centro respiratorio, y se ha reportado taquicardia e hipertensión con esta asociación de sustancias (17).
En cocainómanos crónicos se ha observado hipersensibilidad de los receptores GABA a las BZD. Estos sujetos respondían con mayor sedación a la administración de BZD, a pesar de tener menor concentración plasmática de estas drogas que los controles. Se considera que es un efecto adaptativo que se produce en el sistema GABA por la administración crónica de cocaína. Estudios con tomografía por emisión positrónica han detectado mayor hipometabolismo de glucosa inducido por lorazepam en cuerpo estriado, tálamo y corteza parietal (18).
En pacientes cocainómanos se impone para el clínico la atenta vigilancia del consumo de BZD, que muchas veces se efectúa por indicación médica.
Más graves aún pueden ser las consecuencias del abuso concurrente de cocaína y alcohol. Es bien conocido que esta combinación es utilizada con frecuencia porque el alcohol alivia la excitación cocaínica y la cocaína contrarresta los efectos depresores del alcohol. Pero también se obtiene la potenciación y prolongación del efecto euforizante de la cocaína.
Con la administración conjunta de alcohol, se han encontrado aumentos en la concentración plasmática de cocaína, posiblemente porque el alcohol, en agudo, inhibe su metabolismo (19).
En presencia de alcohol, en el hígado, una parte de la cocaína presente sufre una reacción de transesterificación mediada por una carboxilesterasa hepática. El metabolito resultante es la etilbenzoilecgonina , cocaína etiléster, etilcocaína o, como es mejor conocido, cocaetileno (CE) (20) (21).
El CE tiene propiedades fármacológicas similares a la cocaína, pero su vida media plasmática es tres a cinco veces mayor que la de la cocaína. Su letalidad inmediata es dieciocho a veinticinco veces mayor, lo que es atribuible a su toxicidad hepática, cardiológica e inmunológica, de las que luego hablaremos. También tiene acción proconvulsivante (22). En cuanto a su fármacodinamia, tiene mayor selectividad con el transportador dopaminérgico y menor afinidad con el de la serotonina que la cocaína, la cual quizá se relacione con su intenso efecto euforizante (23).
A nivel hepático, experiencias con animales demostraron la producción de necrosis centrolobulillar dosis dependiente. La cimetidina disminuiría este efecto del CE (24).
El CE es fuertemente cardiotóxico, tal es así que se lo responsabiliza por la mayor cantidad de muertes producidas por la intoxicación de cocaína y alcohol. Se han reportado isquemias, infartos, hipertensión y arritmias. Algunos recomiendan la detoxificación, con bromocriptina y norepinefrina (25). Entre sus efectos cronotrópicos se destaca el aumento de la frecuencia cardiaca (26). La toxicidad ionotrópica consiste en un potente bloqueo de los canales de Na+ en el miocardio (27), y un efecto ionotrópico negativo de descenso de la respuesta miocárdica al Ca2+, con disminución de la contractilidad del miocardio. Este último fenómeno es dosis dependiente y mayor con el CE que con la cocaína, y puede revertir con la administración de calcio o norepinefrina (28).
Se considera que la letalidad por intoxicación con cocaína más alcohol no se modifica con el tratamiento con nicardipina o flunarizina, antídotos de la cocaína (29). Pero parece disminuir parcialmente con buprenorfina, que desciende la concentración de CE en el cerebro (30).
Como corolario, frente a una intoxicación aguda de cocaína y alcohol, es obligatoria la realización de un electrocardiograma y con hepatograma.
En lo que hace a la toxicidad inmunológica del CE se ha detectado la reducción del volumen total del bazo y disminución de la cantidad de esplenocitos (31), como así descenso en la producción de interleukina 2 (32). Esto es especialmente relevante para aquellos pacientes que ya padecen inmunosupresión por otras causas, como el HIV.

3. Depresor-Depresor.

3.1 Alcohol-BZD y barbitúricos: Alcohol-BZD es la combinación más frecuente entre dos sustancias depresoras. Tanto las BZD como el alcohol actúan sobre el complejo GABAA , provocando apertura del canal de Cl-. Las BZD ejercen modulación alostérica positiva sobre el GABA a través de un sitio de acción específico y actúan sólo en presencia de éste, lo que hace que sean extremadamente raras las muertes por sobredosis de BZD, siempre que no estén en combinación con ninguna otra sustancia. El alcohol, por su parte, aumenta la fluidez de membrana, sensibilizando los receptores y probablemente también actúe como agonista del GABA a través de un sitio de acción de baja afinidad. La acción crónica del alcohol desensibiliza los receptores GABA-benzodiazepínicos (33) (34). Este es el correlato farmacodinámico de la tolerancia cruzada entre alcohol y BZD. Cuando ambas sustancias se administran en forma conjunta, su letalidad por intoxicación aguda es superior a la de cada una por separado. Se produce un efecto aditivo sobre la depresión respiratoria y la incoordinación motora (35).
Si el alcohol se administra conjuntamente con los barbitúricos, su nivel plasmático desciende por inducción enzimática, pero es más importante el efecto potenciador de la depresión respiratoria, ya que una sobredosis mortal de barbitúricos puede requerir niveles plasmáticos de 1 .0 a 1.5 mg /dl pero en presencia de 100 mg/ dl de etanol puede bastar con 0.5 mil mg/dl (36).

3.2 Alcohol -opiáceos: También los opiáceos tienen sinergismo con el alcohol en la depresión respiratoria. Ambas sustancias tienen tolerancia cruzada parcial (37). El conocimiento de la acción estimuladora del alcohol sobre los opioides endógenos (principalmente ß-endorfinas y met-encefalinas) abrió el camino al abordaje terapéutico del alcoholismo con antagonistas opioides como la naltrexona y el nalmefene(38).

Conclusión.

Hemos visto que entre los diferentes tipos de poliadictos los de mayor riesgo suelen ser aquellos que hacen abuso simultáneo de dos o más sustancias. Esta modalidad es propia de pacientes graves y de larga experiencia en el consumo. Tiene como objetivo potenciar o prolongar la acción euforizante y/o más importante, intentar neutralizar los efectos colaterales indeseables de una de las drogas como sucede con las combinaciones de un estimulante con un depresor.
En el caso de abuso concurrente y simultáneo de dos estimulantes o dos depresores las interacciones son sinergismos de suma o potenciación que, si bien son de mayor riesgo, en cuanto a su tratamiento en la intoxicación y el seguimiento posterior en general no difieren mayormente del abordaje del abuso de una de esas sustancias por separado. En cambio en la combinación de un estimulante con un depresor o alguna otra sustancia las interacciones son más complejas, con la aparición de complicaciones nuevas y a veces con la producción de nuevos metabolitos por condensación entre dos drogas de abuso. A pesar de la alta frecuencia en que se da este tipo de toxicomanías, se ha investigado y publicado mucho más acerca del tratamiento farmacológico del abuso de cada una de las drogas por separado que del abuso concurrente y simultáneo de dos o más sustancias.

Summary: Frequently, addicts consume more than one substance. Between the different types of drug abusers, the highest risk is in those who prefer one substance but take simultaneously others to relieve the side effects of the first. This exposes them to dangerous drug interactions. We examine the interactions of marihuana, the interactions of stimulants-depressants, with the production of condensation metabolites as cocaethylene (cocaine and alcohol), and depressants-depressants, that enhance the risk of respiratory depression.

Keywords: Polydrug abuse, interactions, marihuana, anphetamine, alcohol, cocaine, cocaethylene, benzodiazepines, opiates.

Bibliografía

(1) Miller, N. S.; Gold, M. S.; Klahr, A. L., "The Diagnosis of alcohol and cannabis dependence (addiction) in cocaine dependence (addiction)", Int. J. Addict., 1990, Jul, 25(7), 735-44.
(2) DSM IV, Breviario, Criterios diagnósticos. Masson, Barcelona, España, 1995,103-146.
(3) Martin, C. S.; Clifford, P. R.; et al, "Polydrug use in an inpatient treatment sample of problem drinkers", Alcohol Clin. Exp. Res., 1996, May 20(3), 413-7.
(4) Halsband, Sergio A., "Teoría peptidérgica del alcoholismo", Rev. Neuropsicofarm. Clin. Vol. II 1997, No 12, 20-28, Bs. As.
(5) Yamasaki, M.; Suwaki, H.; Hori, S., "Patterns of alcohol abuse from the viewpoint of multiple substance abuse", Arukoru-Kenkyuto-Yakubutsu-Ison, 1992, Oct., 27(5), 540-52.
(6) Schuckit, Marc, "Drug and Alcohol Abuse", Plenum Pub Corp., 1995, NY, 274-87.
(7) Foltin, R. W., "Marijuana and Cocaine interactions in humans: cardiovascular consequences", Pharmacol. Biochem. Behav., 31:877, 1988.
(8) Foltin, R. W., Fischman, M. W., "The effects of combinations of intranasal, smoked marijuana and task performance on heart rate and blood pressure", pharmacol. Biochem. Behav, 1990, Jun, 36(2):311-5.
(9) Lemberger L. et al, "Clinical studies of the interaction of psychopharmacologic agents with marihuana", Ann. NY Acad. Sci., 281:219, 1976.
(10) Perez-Reyes, M.; Ricks, R. G. et al, "Interaction between marihuana and ethanol: effects on psychomotor performance", Alcohol-Clin-Exp-Res.,1988 Apr., 12(2): 268-76.
(11) Williamson, S.; Gossop, M. et al, "Adverse effects of stimulant drugs in a community sample of drug users", Drug-Alcohol-Depend., 1997, Mar. 14, 44(2-3), 87-91.
(12) Ciraulo, D.; Shader, R. et al, "Drug Interactions in Psychiatry", Williams & Wilkins, 1996, 214-248.
(13) Yamamura, T.; Hisida, S.; Hatake, K., "Alcohol addiction of metamphetamine abusers in Japan", J. Forensic Sci., 1991, May. 36(3), 754-64.
(14) Okudaira, K.; Yabana, T. et al, "Clinical problems of alcoholics with a history of methamphetamine abuse", Arukoru-Kenkyuto-Yakubutstu-Ison, 1994, Jun., 29(39) 185-9.
(15) Makino, Y.; Ohta, S. et al, "A novel and neurotoxic tetrahydroisoquinoline derivative in vivo: formation of 1,3-dimethil-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, a condensation product of amphetamines, in brains of rats under chronic ethanol treatment", J. Neurochem. 1990, Sep. 55(3):963-9.
(16) Jorens, P. F.;Heytens, L. et al, "Acute poisoning with anphetamines (MDEA) and heroin: antagonistic effects between the two drugs", Intensive-Care-Med., 1996, May., 22(5):456-9.
(17) Ciraulo, D.;Shader, R. et al, op. cit., 356-398.
(18) Volkow, N.; Wang, G. et al, "Enhanced sensitivity to Benzodiazepines in Active Cocaine-Abusing Subjects:a pet study, Am. J. Psychiatry, 155.2,Feb. 1998, 200-6.
(19) Farre, M.; de la Torre, R. et al, "Alcohol and cocaine interactions in humans", J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, Sep., 266(3), 1364-73.
(20) Boelsterli, V. A.; Wolf, A.; Goldin, C., "Oxygen free radical production mediated by cocaine and its ethanol derived metabolite, cocaethylene, in rat hepatocytes", Hepatology, 1993, Nov. 18(5); 1154-61.
(21) Girond, C.; Colassis, T. et al, "Cocaine and alcohol: an explosive cocktail", Schweiz-Rundsch-Med-Prax, 1993, Apr. 13, 82(15); 441-6.
(22) Andrews, P., "Cocaethylene toxicity", J. Addict. Dis., 1997; 16(3); 75-84.
(23) Landry, M. "An overview of cocaethylene, an alcohol derived, psychoactive cocaine metabolite", J. Psychoactive Drugs, 1992, Jul-Sep; 24(3) 273-6.
(24) Roberts, S. M.; Roth, L. et al, "Cocaethylene hepatotoxicity in mice", Biochem-Pharmacol. 1992 may. 8; 43(9), 1989-95.
(25) Bunn, W. H.; Giannini, A. I., "Cardiovascular complications of cocaine abuse", Am-Fam-Physician, 1992, Sep., 46(3), 769-73. Comment in Am. Fam. Physician, 1993, Apr., 47(5); 1072.
(26) Mc Cance-Katz, E. F.; Price, L. H. et al, "Concurrent cocaine-ethanol ingestion in humans: pharmacology, physiology, behavior, and the role of cocaethilene ", Psychopharmacology-Berl., 1993; 111(1) 39-46.
(27) Xu, Y. Q.; Crumb, W. J.; Clarkson, C. W., "Cocaethylene a metabolite of cocaine and ethanol, is a potent blocker of cardiac sodium channels", J. Pharmacol-Exp-Ther., 1994, Oct. 27(1), 319-25.
(28) Qin, Z.; Morgan, J.P., "Differential effects of cocaine and cocaethylene on intracellular Ca2+ and myocardial contraction in cardiac myocytes", Br. J. Pharmacol., 1993, Jun., 109(2): 293-8.
(29) Nahas, G.; Latour -C; Trouve, R., "Potentiation of the acute effects of cocaine by ethil alcohol", Bull. Acad. Nat. Med., 1992, Feb., 176(2), 193-7.
(30) Hayase, T.; Yamamoto, Y.; Yamamoto, K., "Protective effects of buprenorphine against amplified cocaine and ethanol lethality in mice: role of cocaethylene", J. Toxicol. Sci.; 1996, May. 21(2); 143-56.
(31) Pirozhkov, S. V.; Watson, R. R., Chen, G., "Ethanol enhances inmunosuppression induced by cocaine". Alcohol. Alcohol Suppl., 1993,2,75-82.
(32) Chiappelli, F.; Kung, M. A. et al,"Inmunotoxicity of cocaethylene", Inmunopharmacol.-Inmunotoxicol., 1995, May, 17(2), 399-417.
(33) Korpi, G. et al, "Cerebellar and Frontal cortical benzodiazepine Receptors in Human Alcoholics and chronically Alcohol-Drinking Rats", Biol. Psych., 1992, 31, 774-86.
(34) Volkow, N.; Wong, G. et al, "Decreased cerebral response to inhibitory neurotransmitters in alcoholics", Am. J. Psychiatry, 1993, 150: 417-22.
(35) Linnoila, M. et al, "Drug Interactions on driving skills as evaluated by laboratory tests and by a driving simulator, "Pharmacopsychiatry 1973, 6: 127.
(36) Cohen, S.,"Psychotropic drug interactions", in "Drug abuse and alcoholism Newsletter", 6(6), San Diego, Vista Hill Foundation, 1977.
(37) Fidecka, S.; Tamborska, E. et al, "The development of cross tolerance between ethanol and morphine", Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy 38; 277-284, 1986.
(38) O´Malley, S.; Jaffe, A. et al, "Naltrexone and Coping Skills Therapy for Alcohol Dependence, a Controlled Study", Arch. Gen. Psychiatry, 49, 894-98, 1992.